噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)又稱(chēng)噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病。 HLH是一種侵襲性強(qiáng)、潛在的致命綜合征，源自淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的異?；罨鰪?qiáng)，以淋巴細(xì)胞異常活化產(chǎn)生高濃度細(xì)胞因子為特征。發(fā)病機(jī)制：持續(xù)免疫活性及高水平細(xì)胞因子導(dǎo)致HLH的臨床現(xiàn)象。NK細(xì)胞和CTLs細(xì)胞通過(guò)包含穿孔素蛋白和顆粒酶的囊泡殺傷目標(biāo)。在效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞接觸后，形成免疫突觸，溶細(xì)胞囊泡移動(dòng)到接觸部位，隨后發(fā)生細(xì)胞膜融合，釋放內(nèi)容物。CTL和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷靶細(xì)胞的能力時(shí)清除抗原刺激增生的淋巴細(xì)胞和保持免疫應(yīng)答自限性的重要機(jī)制。一旦該機(jī)制出現(xiàn)障礙，就會(huì)使機(jī)體免疫應(yīng)答失控而導(dǎo)致HLH發(fā)生?；罨木奘杉?xì)胞不僅分泌鐵蛋白，亦分泌纖維蛋白酶原激活劑導(dǎo)致纖維蛋白溶酶水平升高及纖溶亢進(jìn)。高濃度可溶性白介素2受體（sCD25）α鏈源自活化的淋巴細(xì)胞。肝脾大、肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及神經(jīng)學(xué)癥狀是活化的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)器官所致。INF-γ和CD8+T細(xì)胞在HLH發(fā)展過(guò)程中的作用，于穿孔素缺乏的鼠模型中得以體現(xiàn)。

怎樣的病人需要警惕HLH:1、持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大和血細(xì)胞減少三聯(lián)征；2、發(fā)熱、全血細(xì)胞減少合并不明原因肝衰竭；3、不明原因大熱，并伴有血小板減少，鐵蛋白顯著升高。臨床表現(xiàn)： 持續(xù)發(fā)熱肝脾大淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（興奮性增高，前囟飽滿(mǎn)、抽搐等）。

HLH所有癥狀均可用高濃度細(xì)胞因子、活化的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)器官等來(lái)解釋?zhuān)话l(fā)熱由IL-1、IL-6誘導(dǎo)；TNF-α抑制脂蛋白脂酶引起高脂血癥；血細(xì)胞減少原因：1、增多的噬血細(xì)胞破壞血細(xì)胞；2、血清中存在造血干祖細(xì)胞增殖的抑制物。實(shí)驗(yàn)室檢查：1、血象：多為血細(xì)胞減少，以血小板減少為著，板的變化可作為本病活動(dòng)的一個(gè)指征。 2、骨髓：早期為中度增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，晚期可見(jiàn)吞噬現(xiàn)象，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞、組織細(xì)胞等。3、生化：早期就出現(xiàn)TG升高，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變程度與肝受累的程度一致，LDH也可升高，若顯著升高，需注意淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的可能。 4、腦脊液：細(xì)胞中度增多，多為5-50×106/L，主要為淋巴細(xì)胞，偶見(jiàn)噬血細(xì)胞，蛋白升高，糖降低，部分有癥狀的患者，腦脊液檢查可能正常。5影像檢查：部分病人可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，肝脾腫大，晚期病人頭顱CT、MRI檢查可見(jiàn)異常腦室周?chē)踪|(zhì)異常、脫髓鞘、出血、萎縮、水腫及腦部鈣化。

國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿(mǎn)足下列八項(xiàng)中的五項(xiàng)：?發(fā)熱>=38.5℃?肝脾大?細(xì)胞減少(Hb<90g/L,Plt<100*10/L,Neu<1*109>3mmol/L,FIB<1.5g>500ug/l，在診斷HLH中靈敏度為84%，ALLENCE提出鐵蛋白高于1萬(wàn)ug/L對(duì)HLH的診斷有90%的敏感性及96%的特異性);?可溶性白介素2受體（sCD25）增高(sCD25>2400u/mlNK)我院特檢室可做HLH相關(guān)的18種基因。

 HLH分類(lèi)：原發(fā)HLH    家族性HLH(FHL)    免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH繼發(fā)HLH    病毒感染相關(guān)HLH    其他感染相關(guān)HLH    惡性腫瘤相關(guān)HLH    與自身免疫病相關(guān)的巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS） 原發(fā)性HLH患者可以發(fā)生在成年期，其發(fā)病和病情的加重也常由各種感染誘發(fā)。感染相關(guān)的HLH是常見(jiàn)的類(lèi)型，尤以EBV感染易見(jiàn)；腫瘤在成人多于兒童，治療：國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)第一次實(shí)施HLH94方案 國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)第二次實(shí)施HLH04方案 一線(xiàn)治療：   藥物：皮質(zhì)激素（地塞米松）；      鬼臼類(lèi)毒素（依托波甘）；
       免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢素）； MTX:<16=""8=""10=""yr=""1-2=""yrs=""2-3="">3yrs12mg.潑尼松:<14=""6=""8=""yr=""1-2=""yrs=""2-3="">3yrs10mg.注：鞘內(nèi)注射僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或不正常的腦脊液檢查未好轉(zhuǎn)時(shí)進(jìn)行，一般不宜>4次  血漿交換。

二線(xiàn)治療(21天方案)： 地塞米松20-6mg/M2（分2次/天）×4天， 甲氨蝶呤 40mg/周， 門(mén)冬酰胺酶1萬(wàn)U 肌肉注射 1次/隔日×4次HSCT 預(yù)后： 原發(fā)性HLH與死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素：  年齡>30歲，  DIC, 鐵蛋白（>500ng/ml），  β2微球蛋白（>3.0ug/ml），  貧血（Hb<100g/L）, 血小板減少（PLT<100×109/L），  黃疸繼發(fā)性HLH與死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素：  潛在的疾病的嚴(yán)重性， 細(xì)胞因子風(fēng)暴的強(qiáng)度， 總體來(lái)說(shuō)，預(yù)后不良，約半數(shù)病人死亡！淋巴瘤相關(guān)的HLH患者預(yù)后絕對(duì)不良，主要死亡原因：出血、感染、多臟器功能衰竭和衰竭。