四月風(fēng)來滿座春，千秋智匯啟新辰。第51屆歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)年會(huì)（EBMT 2025）于2025年3月30日至4月2日在意大利佛羅倫薩召開，作為血液學(xué)領(lǐng)域極具影響力的國(guó)際盛會(huì)，吸引了全球五千余名專家學(xué)者參與，共同探討造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療的前沿進(jìn)展。本次會(huì)議上，陸道培醫(yī)院盧岳主任團(tuán)隊(duì)入選了一項(xiàng)口頭報(bào)告（摘要號(hào)：OS6-04）和一項(xiàng)壁報(bào)（摘要號(hào)：B272），研究成果備受矚目。OS6-04研究聚焦于KMT2A重排急性白血病患者的異基因造血干細(xì)胞移植，揭示了移植前CR狀態(tài)及移植后早期分子MRD監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)后的影響，為臨床精準(zhǔn)決策提供了關(guān)鍵證據(jù)；B272研究則證實(shí)了移植前分子水平檢測(cè)與多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)是獨(dú)立不良預(yù)后因素，為臨床監(jiān)測(cè)策略優(yōu)化提供了重要依據(jù)?！赌[瘤瞭望-血液時(shí)訊》特邀盧岳教授分享并解讀這些研究成果及其臨床意義，邀您一同見證中國(guó)學(xué)者在KMT2A重排急性白血病治療領(lǐng)域的“移”路春暉，共同開啟生命新程。
此次EBMT會(huì)議，您團(tuán)隊(duì)的研究成果備受矚目，共有1項(xiàng)口頭報(bào)告和1項(xiàng)壁報(bào)入選。首先，能否請(qǐng)您為我們?cè)敿?xì)介紹一下OS6-04這項(xiàng)口頭報(bào)告的內(nèi)容？
該研究作為我院?jiǎn)沃行牡膱?bào)道，共納入455例接受異基因造血干細(xì)胞移植的KMT2A基因重排急性白血?。?/span>KMT2A-r-AL）患者，是目前該領(lǐng)域樣本量較大的臨床研究。移植前緩解狀態(tài)情況：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未緩解（NR）84例（18.4%）。5年OS和LFS均為65%。進(jìn)一步分析顯示，不同緩解狀態(tài)患者的預(yù)后存在顯著差異：CR1患者的5年OS和LFS可達(dá)78%，CR2患者為60%，而NR患者僅為34%。值得注意的是，CR1 MRD陰性患者的5年OS和LFS可進(jìn)一步提升至83%。這一結(jié)果明確提示，快速達(dá)到緩解尤其是達(dá)到分子生物學(xué)深度緩解、且在CR1期接受allo-HSCT的患者獲益最為顯著。
在接受單倍體移植、以白消安（BU）為基礎(chǔ)的清髓預(yù)處理方案的移植體系下，分析了移植前不同緩解狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，與達(dá)到緩解的患者相比，未緩解（NR）患者預(yù)后更差，表現(xiàn)為更高的復(fù)發(fā)率和移植相關(guān)死亡率；在達(dá)到CR的患者中，≥CR2 MRD（分子檢測(cè)和MFC檢測(cè)）雙陽(yáng)性患者的預(yù)后較CR1患者更差；而在CR1患者中，移植前分子MRD陽(yáng)性患者預(yù)后更差。此外，移植后100天內(nèi)早期分子MRD陽(yáng)性的患者也表現(xiàn)出更高的復(fù)發(fā)率和更低的生存率。
該研究還展示了這一特殊生物學(xué)類型急性白血病的不同伴侶基因和基因突變的全景及其預(yù)后影響。在AML中，合并RAS信號(hào)通路突變以及不同融合伴侶基因（如MLLT3、AFDN等）之間未觀察到顯著的生存差異；但在ALL中，AF6融合及合并TP53突變的患者表現(xiàn)出更高的復(fù)發(fā)率和更低的生存率，同時(shí)AL初診時(shí)高白細(xì)胞血癥（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×10?/L）也提示不良預(yù)后。需要注意的是，雖然年齡在KMT2A-r-AL預(yù)后中的影響有限，但是本研究?jī)H顯示在CR1亞群中≤1歲的患者中的預(yù)后影響，部分結(jié)果與既往報(bào)道并不一致，這也顯示出了KMT2A-r這類患者巨大的預(yù)后異質(zhì)性。
摘要號(hào)：OS6-04
英文標(biāo)題：Pre-transplant CR status and Molecular MRD Within 100 Days Post-transplant were Predict Survival and Relapse Risk factor in KMT2A-Rearranged Acute Leukemia
中文標(biāo)題：移植前完全緩解狀態(tài)及移植后100天內(nèi)分子微小殘留病可預(yù)測(cè)KMT2A重排急性白血病生存和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
背景
異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈KMT2A重排急性白血病的方法，但移植前后影響長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素尚未明確。
方法
本研究納入2012年4月至2023年12月期間確診為KMT2A重排急性白血病并接受allo-HSCT的患者。移植后通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RTFQ-PCR）定期監(jiān)測(cè)白血病特異性基因異常（KMT2A融合伴侶基因）。
結(jié)果
共納入455例患者（男238例，兒童217例）。最常見的融合基因類型為KMT2A-MLLT3（119例），其次為KMT2A-AFDN（90例）、KMT2A-AFF1（80例）、KMT2A-MLLT10（74例）、KMT2A-ELL（35例）、KMT2A-MLLT1（32例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例。確診時(shí)，128例（28.1%）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×10?/L，77例（29.4%）伴復(fù)雜核型，52例（19.6%）為FLT3-ITD突變，11例（4.1%）為FLT3-TKD突變，42例（15.9%）攜帶不利基因突變，61例（13.4%）存在髓外浸潤(rùn)。根據(jù)造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)（HCT-CI）評(píng)分，322例（70.7%）為0分，122例（26.8%）為1分，11例（2.4%）≥2分。多數(shù)患者（367/455，80.6%）接受單倍體移植。移植前緩解狀態(tài)：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未緩解（NR）84例（18.4%）。345例（75.8%）采用白消安（BU）為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案，其中242例（53.1%）接受強(qiáng)化預(yù)處理。幸存者中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月（范圍：10-148個(gè)月）。所有隊(duì)列患者5年總生存率（OS）和無(wú)白血病生存率（LFS）均為65.7%（95% CI：63.3%-68.1%），5年累積復(fù)發(fā)率（CIR）和非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）分別為12.6%（95%CI：10.8%-14.4%）和24.6%（95% CI：22.4%-26.8%）。多因素分析顯示：
移植前達(dá)到CR狀態(tài)的患者OS更高[HR （95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]，LFS更高[HR（95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]、CIR更低[HR（95% CI），1.424（1.136-1.748），P=0.002]、NRM更高[HR（95% CI），1.658（1.432-1.918），P=0.001]；
移植后100天內(nèi)分子學(xué)MRD陽(yáng)性患者OS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、LFS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、CIR更高[HR（95% CI），0.136（0.073-0.253），P=0.001]；
HCT-CI≥2分患者NRM更高[HR（95% CI），1.488（1.054-2.100），P=0.024]。其他因素（如年齡、KMT2A融合基因亞型、復(fù)雜核型、基因突變、髓外浸潤(rùn)、供體類型等）與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。
結(jié)論
本項(xiàng)研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，移植前CR狀態(tài)和移植后100天內(nèi)分子學(xué)MRD是預(yù)測(cè)KMT2A重排急性白血病生存和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。
OS6-04研究揭示了移植前后影響長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。為改善患者預(yù)后，您對(duì)臨床醫(yī)生在移植決策和術(shù)后管理方面有何具體建議？
異基因造血干細(xì)胞移植是目前治愈KMT2A-r AL的一種重要且有效的治療方法。然而，影響其預(yù)后的因素，目前國(guó)內(nèi)外眾多研究雖有諸多報(bào)道，但不同研究中心得出的結(jié)論存在差異。這些因素包括診斷時(shí)的年齡、融合伴侶基因類型、合并的基因突變類型、初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)是否偏高、是否合并復(fù)雜染色體異常、是否合并髓外病變、移植前的疾病狀態(tài)以及MRD狀態(tài)等。目前比較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是移植前能否達(dá)到緩解以及緩解的深度是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。
要實(shí)現(xiàn)理想的治療結(jié)局，需要在治療過程中對(duì)每個(gè)步驟進(jìn)行精細(xì)把控，因此如何在初診斷時(shí)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療并快速達(dá)到深度緩解便成為關(guān)鍵。當(dāng)前傳統(tǒng)化療藥物已接近療效極限，而靶向藥物展現(xiàn)出新的希望：其中Menin抑制劑最具前景但尚未可及；其他潛在有效靶點(diǎn)包括FLT3抑制劑、蛋白酶體抑制劑、去甲基化藥物、組蛋白去乙?；敢种苿?/span>BCL-2抑制劑、RAS通路抑制劑、BET抑制劑以及免疫治療等。
除達(dá)到深度緩解外，移植全程的精準(zhǔn)決策同樣關(guān)鍵。第一，移植時(shí)機(jī)的選擇至關(guān)重要。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明在CR1期進(jìn)行allo-HSCT能使患者最大程度獲益。第二，預(yù)處理方案。近期由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)多中心研究[1]顯示，含地西他濱（Dec）的強(qiáng)化預(yù)處理方案與標(biāo)準(zhǔn)清髓性預(yù)處理方案相比，可顯著降低KMT2A-r AL患者的3年累積復(fù)發(fā)率（17.6% vs. 34.5%），并改善LFS（70.1% vs. 56.0%）。第三，供者選擇。EBMT急性白血病工作組（ALWP）于2024年開展的一項(xiàng)研究證實(shí)，與MSD和MUD相比，HID具有更強(qiáng)的GVL效應(yīng)，在不增加NRM的前提下可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HID 39% vs. MSD 70.6% vs. MUD 56.1%），最終提高2年LFS（HID 58.7% vs. MSD 52.8% vs. MUD 43.4%）。最后，基于MRD狀態(tài)的搶先治療，如使用維奈克拉、去甲基化藥物維持治療等，也可改善患者的預(yù)后。各個(gè)環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣、緊密銜接，才能最終提高患者的無(wú)病生存率。
未來研究應(yīng)著重于：深入理解KMT2A-r AL的生物學(xué)特性；探索傳統(tǒng)治療與新型靶向藥物的個(gè)體化聯(lián)合策略；優(yōu)化MRD監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)干預(yù)；以及完善移植全程各環(huán)節(jié)的把控。唯有如此，才能從根本上改善這類難治性患者的預(yù)后。
在B272研究中，對(duì)于KMT2A重排AML患者和KMT2A-PTD AML患者，移植前MRD監(jiān)測(cè)方法對(duì)于改善患者預(yù)后有何意義？
KMT2A-r是AML中常見的分子遺傳學(xué)異常，包括易位、部分串聯(lián)重復(fù)（PTD）、缺失、插入、倒置等幾種形式，其中以KMT2A基因易位最為常見，而KMT2A-PTD（MLL-PTD）重排陽(yáng)性患者僅占新發(fā)AML的3%～5%。伴KMT2A-r AML患者通常預(yù)后較差，與融合的伴侶基因的致病機(jī)制可能不太一樣。
該研究將AML中各類KMT2A融合伴侶基因與PTD合并分析，旨在探討在CR1期接受allo-HSCT時(shí)，評(píng)估MRD的最佳監(jiān)測(cè)策略——即MFC與分子水平檢測(cè)方法兩者誰(shuí)更具臨床指導(dǎo)價(jià)值。目前，KMT2A易位伴侶基因及KMT2A-PTD尚未被指南納入MRD分子標(biāo)志，但多項(xiàng)研究提示其具有潛在價(jià)值。然而，在臨床實(shí)踐中，MFC和分子水平檢測(cè)結(jié)果不一致的情況時(shí)有發(fā)生。
本研究的多因素分析結(jié)果顯示，MFC和分子水平雙陽(yáng)性是預(yù)后不良的獨(dú)立因素。在雙陽(yáng)性患者中，5年CIR明顯高于其他患者（23.7% vs. 7.4%），而NRM相似。因此，雙陽(yáng)性患者的5年OS和LFS均顯著降低（均為54.4% vs. 77.9%），且與其他單一MFC或分子水平陽(yáng)性等因素?zé)o關(guān)。此研究提示，在臨床實(shí)踐中，尤其是對(duì)于具有標(biāo)志性分子的患者，MRD和分子水平的評(píng)估方法需要多維度綜合考慮，以更準(zhǔn)確地指導(dǎo)治療決策和預(yù)后評(píng)估。
摘要號(hào)：B272
英文標(biāo)題：Pre-Transplant MRD Double Positive Detection by Molecular and MFC Were the Independent Dismal Prognostic Factor in KMT2A-Translocation Partner Genes and KMT2A-PTD AML in CR1
中文標(biāo)題：移植前通過分子檢測(cè)和多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（MFC）檢測(cè)到的微小殘留病（MRD）雙陽(yáng)性是KMT2A易位伴侶基因和KMT2A-PTD急性髓系白血?。?/span>AML）患者在首次完全緩解（CR1）中的獨(dú)立不良預(yù)后因素
背景
移植前微小殘留?。?/span>MRD）狀態(tài)是預(yù)測(cè)KMT2A易位伴侶基因及KMT2A-PTD（部分串聯(lián)重復(fù)）急性髓系白血病（AML）患者在首次完全緩解（CR1）期接受移植后預(yù)后的重要指標(biāo)。然而，目前尚未明確分子檢測(cè)（如實(shí)時(shí)熒光定量PCR，RTFQ-PCR）與多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（MFC）哪種方法更具預(yù)后預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)，以及是否需要聯(lián)合使用。
方法
本研究納入2012年4月至2023年12月期間確診為KMT2A易位伴侶基因或KMT2A-PTD AML且在CR1期接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者。移植前骨髓（BM）樣本的MRD監(jiān)測(cè)采用兩種方法：分子檢測(cè)（RTFQ-PCR靶向白血病特異性基因異常）與多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)（MFC）（檢測(cè)白血病相關(guān)抗原異常）。
結(jié)果
共納入264例患者（男性124例，兒童147例）。最常見的融合基因類型為KMT2A-MLLT3（64例），其次為KMT2A-MLLT10（47例）、KMTA-AFDN（39例）、KMT2A-ELN（21例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例，另有KMT2A-PTD 71例。確診時(shí)，55例（20.8%）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×10?/L，77例（29.4%）伴復(fù)雜核型，52例（19.6%）為FLT3-ITD突變，11例（4.1%）為FLT3-TKD突變，42例（15.9%）攜帶不利基因突變，25例（9.4%）存在髓外浸潤(rùn)。多數(shù)患者（200/264，75.7%）接受單倍體移植。移植前MRD狀態(tài)：分子學(xué)陽(yáng)性106例（40.6%），MFC陽(yáng)性61例（20.2%），分子學(xué)與MFC雙陽(yáng)性50例（18.9%）。257例（70.2%）采用白消安（BU）為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案，其中160例為強(qiáng)化方案。幸存者中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月（范圍：10-142個(gè)月）。
所有隊(duì)列5年生存數(shù)據(jù)：
5年總生存率（OS）與5年無(wú)白血病生存率（LFS）均為75.4%（95%CI：72.5%-78.3%）；
5年累積復(fù)發(fā)率（CIR）為9.2%（95%CI：7.1%-11.3%）；
5年非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）為16.5%（95%CI：13.9%-19.1%）。
MRD雙陽(yáng)性組（分子學(xué)+MFC）預(yù)后顯著更差：
5年OS和5年LFS更低，均為54.4%（95%CI：43.7%-63.3%）vs. 77.9%（95%CI：75.0%-80.18%），P=0.008；
5年CIR更高：23.7%（95%CI：17.0%-31.4%） vs. 7.4%（95%CI：5.3%-9.5%），P=0.000；
NRM兩組相似，29.9%（95%CI：19.1%-38.9%）vs. 14.6%（95%CI：12.1%-17.1%） ，P=0.614。
多因素分析顯示：
移植前MRD雙陽(yáng)性是唯一獨(dú)立預(yù)后不良因素，OS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、LFS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、CIR更高[HR（95% CI）,0.210（0.087-0.505），P=0.001]；
單方法檢測(cè)（分子學(xué)或MFC）的MRD陽(yáng)性與預(yù)后無(wú)顯著關(guān)聯(lián)；
其他因素（如年齡、KMT2A融合亞型、復(fù)雜核型、基因突變、髓外浸潤(rùn)、供體類型等）均無(wú)相關(guān)性。
結(jié)論
移植前通過分子檢測(cè)（RTFQ-PCR）和MFC檢測(cè)到的MRD雙陽(yáng)性，是唯一能明確提示不良預(yù)后和更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，提示需優(yōu)化預(yù)處理方案，并在移植后采取針對(duì)性干預(yù)措施，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善總體生存。
參考文獻(xiàn)
1.Hu, Z., Feng, Z., Liu, S. et al. Intensified conditioning containing decitabine versus standard myeloablative conditioning for adult patients with KMT2A-rearranged leukemia: a multicenter retrospective study. BMC Med 22, 605 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03830-0
盧岳 主任
陸道培醫(yī)院造血干細(xì)胞移植科
陸道培醫(yī)院移植科主任醫(yī)師（副院長(zhǎng)級(jí)）
北京血液學(xué)分會(huì)理事
中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植應(yīng)用組成員
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)血液病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員
2016年10月赴美國(guó)西雅圖Fred Hutchinson骨髓移植中心進(jìn)修臨床
截止至2023年底，已經(jīng)累計(jì)完成異基因造血干細(xì)胞移植例數(shù)1500余例
在Frontiers in immunology、British journal of haematology、Bone marrow transplantation、Bilology of Blood Marrow Transplantation等雜志上發(fā)表SCI 10余篇
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