2025年8月22日至23日，由中國北京健康促進(jìn)會與廣州市紅棉腫瘤和罕見病公益基金會聯(lián)合主辦、北京陸道培血液病研究院承辦的第十三屆陸道培血液病學(xué)術(shù)大會在京隆重召開。本次會議匯集全球頂尖血液學(xué)專家，聚焦造血干細(xì)胞移植、細(xì)胞治療、血液腫瘤精準(zhǔn)診療等核心議題，為千余名參會者呈現(xiàn)了一場高規(guī)格、深層次的學(xué)術(shù)盛宴。會議期間，陸道培醫(yī)院曹星玉主任分享了“皮膚T細(xì)胞淋巴瘤治療和造血干細(xì)胞移植進(jìn)展”的精彩報告?！赌[瘤瞭望-血液時訊》特整理學(xué)術(shù)內(nèi)容，以期為優(yōu)化臨床管理策略提供重要的實踐指導(dǎo)與理論參考。
皮膚T細(xì)胞淋巴瘤概述（蕈樣霉菌病與Sezary綜合征）
結(jié)外淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%，其中最常受累部位為胃腸道，其次為皮膚。原發(fā)性皮膚淋巴瘤根據(jù)WHO和 EORTC 分類，分為皮膚T/NK細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）和皮膚B細(xì)胞淋巴瘤（CBCL）。CTCL是一組源于皮膚歸巢或皮膚駐留T細(xì)胞的異質(zhì)性NHL，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的70%～82%，而MF和SS占所有新診斷CTCL病例的70%～75%。
MF是最常見的CTCL，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的50%，屬于惰性疾病；SS少見，在所有皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中占比小于5%，為侵襲性疾病，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是MF的變異型，但目前WHO-EORTC 基于兩者臨床表現(xiàn)和起源細(xì)胞的差異，將其視為獨立疾病。MF和SS的診斷中位年齡為55-60歲，均主要來源于輔助性T細(xì)胞（Th2），且隨病情進(jìn)展Th2優(yōu)勢愈發(fā)顯著。
TNMB（腫瘤、淋巴結(jié)、器官、血液）分期系統(tǒng)是MF和SS最重要的預(yù)后評估工具，約70%的病例確診時處于早期（IA-IIA期）。IA期和IB期患者的5年總生存率（OS）分別為96%～99%和75%～86%，早期疾病以皮膚定向治療為主，如局部皮質(zhì)類固醇、局部氮芥、光療和放射治療。晚期CTCL（≥IIB期）預(yù)后顯著較差，需采用全身性治療，常用藥物包括貝沙羅汀、伏立諾他、羅米地辛、維布妥昔單抗（適用于CD30+MF）和莫格利珠單抗等，但這些療法的總體緩解率平均僅為30%～40%，且緩解持續(xù)時間有限。
MF起源于駐留記憶T細(xì)胞（TRM），表面標(biāo)志物為CCR4+、CLA+、CCR7-、L選擇素-，惡性T細(xì)胞局限于皮膚固定斑塊； SS起源于中央記憶T細(xì)胞（Tcm），表面標(biāo)志物為CCR4+、CCR7+、L選擇素 +，惡性T細(xì)胞可見于皮膚各區(qū)域，并在血液和淋巴結(jié)中聚集。表面分子表型與臨床表型及皮膚疾病形態(tài)直接相關(guān)，這一特征為疾病診斷和治療靶點選擇提供了依據(jù)。
MF與SS的臨床與病理特征
MF于1806年由Jean-Louis-MarcAlibert首次描述，因皮膚腫瘤結(jié)節(jié)形似蘑菇而得名。組織學(xué)上以具有曲折細(xì)胞核的中小型嗜表皮性CD4+T淋巴細(xì)胞增殖為特征。大多數(shù)患者為成年人或老年人，兒童和青少年亦可發(fā)病，男女比例為2:1。全球發(fā)病率約為10例/100萬人口，地區(qū)差異明顯，黑人發(fā)病率較高。MF發(fā)病風(fēng)險升高與環(huán)境因素可能參與發(fā)?。环逝趾臀鼰熓贰?0年也會增加MF風(fēng)險。
經(jīng)典MF表現(xiàn)為惰性CD4 +淋巴瘤，初始癥狀為皮膚鱗屑性紅斑，經(jīng)多年緩慢演變?yōu)榘邏K和/或腫瘤，好發(fā)于軀干、臀部及大腿等非曝光部位。不足1/3患者會出現(xiàn)淋巴結(jié)受累、內(nèi)臟受累及后期的大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，臨床病程可持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年，從斑片階段逐步進(jìn)展為浸潤性斑塊，最終形成腫塊。
SS臨床與病理特征
SS于1938年由AlbertSezary和 YvesBouvrain 首次報道，是CTCL的白血病變體，幾乎僅發(fā)生于成人，以年齡大于60歲的男性患者為主。典型特征為紅皮病、淋巴結(jié)腫大和外周血中出現(xiàn)核呈腦形的Sézary細(xì)胞。
患者除紅斑和全身淋巴結(jié)病外，還可出現(xiàn)瘙癢、脫發(fā)、眼瞼外翻、棕櫚或足底角化過度癥及甲營養(yǎng)不良。由于正常T細(xì)胞譜系偏斜和正常循環(huán)CD4 +細(xì)胞喪失導(dǎo)致免疫失調(diào)，SS患者繼發(fā)性皮膚和全身惡性腫瘤的發(fā)病率升高。SS屬于侵襲性疾病，中位生存期為32個月，5年總生存率為10%～30%，具體取決于疾病分期。
SS診斷需同時滿足以下條件：外周血涂片Sézary細(xì)胞＞1000個/μL；外周血淋巴細(xì)胞免疫表型顯示CD4/CD8＞10、CD4+CD7-≥40%或CD4+CD26-＞30%；皮膚和外周血中檢測到克隆相關(guān)的T細(xì)胞受體基因重排（同一克隆）。其中，皮膚和血液中T細(xì)胞單克隆群體的檢測是診斷SS的必要條件，需結(jié)合至少1項形態(tài)學(xué)或免疫表型異常方可確診。
早期MF診斷標(biāo)準(zhǔn)
國際皮膚淋巴瘤學(xué)會（ISCL）和EORTC皮膚淋巴瘤小組提出早期MF診斷評分系統(tǒng)，包含臨床特征和免疫病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)總分≥4 分時，即可診斷早期MF。
臨床分期系統(tǒng)
臨床分期基于皮膚（T）、淋巴結(jié)（N）、內(nèi)臟（M）、血液（B）的受累情況劃分，具體包括IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IVA期、IVB期，各期對應(yīng)不同的T、N、M、B 狀態(tài)，為治療方案選擇和預(yù)后評估提供基礎(chǔ)。
長期預(yù)后
基于診斷時臨床分期（IA-IV期）的525例患者生存分析顯示，不同分期患者的預(yù)后差異顯著：T3或T4期患者中約半數(shù)死于疾病，而T1期和T2期患者中分別僅2%和15%死于疾??；T1期患者占緩解期存活患者的大多數(shù)，T4期患者獲得持續(xù)臨床緩解的可能性最低，78例T4期患者中僅3例（4%）無病存活。早期疾?。↖A-IIA期）占MF/SS病例的78%～93%，晚期疾?。ā軮IB期）占7%～22%。長期預(yù)后數(shù)據(jù)顯示，IIB至IVB期患者中位OS欠佳，充分體現(xiàn)了分期對預(yù)后的重要影響。
預(yù)后模型
針對進(jìn)展期MF（IIB-IV期）/SS患者，基于29個國際研究中心的1275例患者數(shù)據(jù)，建立了含風(fēng)險因素的預(yù)后指數(shù)模型，包括 IV 期，年齡＞60 歲，大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，LDH升高4個危險因素分為低風(fēng)險組，中風(fēng)險組和高風(fēng)險組。
低風(fēng)險組（0-1項風(fēng)險因素）5年生存率67.8%，中位OS未達(dá)到；中風(fēng)險組（2項風(fēng)險因素）5年生存率43.5%，中位OS為46.4個月，風(fēng)險比（HR）為2.09；高風(fēng)險組（3-4項風(fēng)險因素）5年生存率27.6%，中位OS為34.2個月，HR為2.91。
策略
治療策略
非造血干細(xì)胞移植（非HSCT）治療
皮膚局部治療
包括外用超強效皮質(zhì)類固醇、貝沙羅汀凝膠、氮芥/甲氯乙胺鹽酸鹽凝膠、咪喹莫特乳膏、他扎羅汀乳膏（外用維A酸類藥物）、窄譜UVB、補骨脂素UVA，以及局部外電子束、近距離放射治療、全皮膚電子束治療（TSEBT）。
系統(tǒng)治療
不同系統(tǒng)治療藥物的療效存在差異，主要包括普拉曲沙/吉西他濱、口服貝沙羅汀/小劑量甲氨蝶呤（MTX）、干擾素/組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑、維布妥昔單抗、莫格利珠單抗（CCR4單抗），以及強化化療或聯(lián)合化療方案等。其中，免疫治療通過靶向特定分子發(fā)揮作用，常用方案包括阿倫單抗、維布妥昔單抗、莫格利珠單抗、拉可妥單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗等。
CD5CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)的成熟T細(xì)胞淋巴瘤的I期研究（NCT0308190）納入了MF/SS，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、PTCL等患者，結(jié)果顯示，總緩解率（CR+PR）為44%，2例患者達(dá)CR，提示該療法對部分難治患者可能有效，但是1例MF/SS和1例CTCL患者均為緩解，因此在CTCL的領(lǐng)域，CD5CART但仍需進(jìn)一步研究驗證。
造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療
auto-HSCT
回顧性分析顯示，自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）雖能使大部分患者獲得緩解（ORR較高），但75%的患者在中位移植后2.3個月復(fù)發(fā)，長期療效不佳。MetA分析對比20例Allo-HSCT和19例Auto-HSCT患者，兩組基線特征（性別、年齡、疾病分期）相似，但Allo-HSCT組的OS和 PFS 均顯著優(yōu)于Auto-HSCT組，且Allo-HSCT組70%存在持續(xù)性移植物抗宿主病（GVHD），多為輕至中度。
allo-HSCT
多項研究證實Allo-HSCT是進(jìn)展期CTCL的有效治療手段。EBMT長期隨訪數(shù)據(jù)（n=60）顯示，疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展是移植后失敗的主要原因，27例患者（45%）在移植后中位3.8個月（1-59個月）復(fù)發(fā)，僅2例在移植2年后復(fù)發(fā)（3年和5年）；27例復(fù)發(fā)患者中8例在移植后中位8年（1年7個月至10年）仍存活，提示供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）和/或挽救性治療可使部分患者獲益。清髓性預(yù)處理（MAC）與較高的非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）相關(guān)，且降低OS（HR=2.99，95%CI 1.40-6.36，P=0.0046），而降低強度預(yù)處理（RIC）與更高復(fù)發(fā)率無顯著關(guān)聯(lián)。
預(yù)后因素
EBMT針對CTCL異基因造血干細(xì)胞移植的多因素分析顯示，多種臨床指標(biāo)與移植預(yù)后密切相關(guān)?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)評分（Karnofsky PS）差的患者，其非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）顯著升高，而對復(fù)發(fā)率、無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）無顯著影響。供者類型方面，無關(guān)供者（URD）相比HLA相合同胞供者，OS顯著降低，但對NRM、復(fù)發(fā)率及 PFS 無明顯影響。移植時疾病狀態(tài)是關(guān)鍵預(yù)后因素，進(jìn)展期患者的NRM、復(fù)發(fā)率顯著升高，PFS和OS顯著縮短。在移植前達(dá)到VGPR或CR的患者allo-HSCT 2年OS達(dá)74%。T細(xì)胞去除治療可降低NRM，但有增加復(fù)發(fā)率的趨勢，對 PFS和OS無顯著影響。預(yù)處理方案中包含全身照射（TBI），可降低復(fù)發(fā)率，對其他預(yù)后指標(biāo)無顯著影響。清髓性預(yù)處理（MAC）與非清髓性預(yù)處理相比，對各項預(yù)后指標(biāo)均無顯著影響。
此外，移植物抗腫瘤（GVT）效應(yīng)在發(fā)生大細(xì)胞轉(zhuǎn)化（LCT）之前更為顯著，這一結(jié)論得到Hosing 前瞻性研究隊列數(shù)據(jù)的支持，該研究顯示伴LCT的MF患者4年無進(jìn)展生存率僅為8.6%。
預(yù)處理方案
預(yù)處理方案目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）數(shù)據(jù)顯示，預(yù)處理方案呈現(xiàn)明顯多樣性。常用的方案包括Flu+Mel、Flu+BU、環(huán)磷酰胺（Cy）+TBI、TLI+ATG及BEAM方案等。來自一項日本北海道大學(xué)醫(yī)院的研究3年OS為85.7%。
日本一項納入48例患者的多中心研究患者中位年齡45.5歲，25%的患者移植前達(dá)CR/PR，其余為難治復(fù)發(fā)患者。65%（31例）的患者接受 RIC方案，以 Flu、Mel、BU 聯(lián)合低劑量TBI（2-4 Gy）為主；35%（17例）的患者接受MAC方案，其中15例采用TBI（12 Gy）聯(lián)合Cy（120Mg/kg）。研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者的死亡原因是疾病進(jìn)展，且移植后16個月內(nèi)未再出現(xiàn)疾病進(jìn)展病例，提示預(yù)處理方案的選擇需結(jié)合患者疾病狀態(tài)和身體耐受性綜合判斷。
橋接方案
在CTCL患者接受allo-HSCT前，采用有效的橋接治療以達(dá)到理想的疾病緩解狀態(tài)，是改善移植預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前臨床中常用的橋接方案主要包括三類：一是維布妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀方案；二是全皮膚電子束放療（TSEBT）；三是自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）序貫Allo-HSCT的序貫移植方案。
莫格利珠單抗作為一種靶向CCR4的單克隆抗體，在CTCL治療中具有一定療效，但多項研究證實其在Allo-HSCT 前使用會顯著增加移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，盡管莫格利珠單抗的半衰期約為16-18 天，但其在體內(nèi)可導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）耗竭，且該耗竭效應(yīng)可持續(xù)半年以上，而Treg 對維持免疫耐受、抑制GVHD發(fā)生至關(guān)重要。
程序性死亡受體 -1（PD-1）單抗作為免疫檢查點抑制劑，在多種惡性腫瘤治療中顯示出抗腫瘤活性，但在Allo-HSCT 前使用同樣會增加GVHD風(fēng)險。多項臨床研究數(shù)據(jù)顯示，aGVHD發(fā)生率普遍較高，為33%～100%，cGVHD發(fā)生率為9%～41%。因此，臨床在制定治療方案時需充分權(quán)衡其抗腫瘤獲益與GVHD風(fēng)險。
非移植和移植的比較
CUTALLO試驗是一項前瞻性多中心匹配對照研究，納入法國30 家醫(yī)院的18-70歲進(jìn)展期MF/SS患者。HSCT組有合適供者（同胞或HLA匹配無關(guān)供者）的患者接受 RIC Allo-HSCT，結(jié)果顯示，HSCT組的 PFS 顯著優(yōu)于非HSCT組，OS亦有改善趨勢；匹配后分析顯示非HSCT組疾病復(fù)發(fā)更頻繁，且HSCT組患者生活質(zhì)量評分隨時間上升，進(jìn)一步證實Allo-HSCT 對進(jìn)展期CTCL的治療價值。
總 結(jié)
綜合現(xiàn)有臨床證據(jù)，MF和SS作為CTCL的主要亞型，常規(guī)藥物治療（包括化療、靶向藥物等）尚無法實現(xiàn)治愈，僅能控制疾病癥狀、延長緩解時間。其中MF雖屬于惰性淋巴瘤，但當(dāng)疾病進(jìn)展至≥IIB期后，預(yù)后顯著變差，患者生存期明顯縮短；而SS作為侵襲性較強的亞型，無論初始分期如何，均需積極治療以改善預(yù)后?；诂F(xiàn)有療效數(shù)據(jù)，對于MF≥IIB期和SS患者，allo-HSCT是目前可能實現(xiàn)長期疾病控制甚至治愈的治療手段，應(yīng)作為重要治療選擇納入臨床考量。不推薦auto-HSCT。
在Allo-HSCT預(yù)處理方案選擇方面，需根據(jù)患者年齡、身體基礎(chǔ)狀況、疾病狀態(tài)等個體化因素綜合判斷，其中RIC方案因能顯著降低NRM，尤其在減少感染相關(guān)死亡風(fēng)險方面具有優(yōu)勢，可作為首選方案。移植前獲得CR或PR是保障Allo-HSCT療效的關(guān)鍵前提，臨床可通過TSEBT等橋接方案，幫助患者達(dá)到理想緩解狀態(tài)。此外，allo-HSCT 后需密切監(jiān)測原發(fā)病復(fù)發(fā)情況，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，及時采用供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）干預(yù)，可有效發(fā)揮GVT效應(yīng)，改善患者預(yù)后，延長無病生存期。
參考文獻(xiàn)：
1.NCCN Guidelines.Primary Cutaneous Lymphomas Version 1.2025 -November 11, 2024
2.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues Revised 4th EditionFront Oncol. 2023 Apr 14:13:1141108. Chin Clin Oncol. 2019 Feb;8(1):12
3.Chin Clin Oncol. 2019 Feb;8(1):12.
4.Hematol Oncol Clin North Am. 2019.33(1): 103–120
5.Front Oncol. 2023 Apr 14:13:1141108.
6.中國蕈樣肉芽腫診療及管理專家指南.罕見病研究.2023.2(2):191-209.
7.J Am Acad Dermatol. 2005 Dec;53(6):1053-63.
8.Arch Dermatol.2003.139(7):857-66
9.Blood Res 2023;58:S66-S82
10.Br J Haematol. 2021.195(3):352-364.
11.Cancer Manag Res. 2023 Sep 6:15:989-998.
12.Am J Clin Pathol 2015;143:57-69
13.Blood. 2024 Mar 28;143(13):1231-1241.
14.Bone Marrow Transplant 2008;41:597-604.
15.Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Aug;15(8):982-90.
16.Bone Marrow Transplant 2008;41:597-604.
17.Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jan;26(1):76-82.
18.J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3347-8
19.Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1941-1950.
20.Bone Marrow Transplantation (2021) 56:1391–1401
21.Haematologica. 2014.99(3):527-34
22.Annals of Oncology 26: 2490–2495, 2015
23.Annals of Hematology (2018) 97:1041–1048
24.Bone Marrow Transplant. 2014 November ; 49(11): 1360–1365
25.Hematol Oncol 2016; 34:9–16
26.Hematol Oncol. 2020 Aug;38(3):266-271.
27.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021(1):303-312.
28.Cancers (Basel). 2020 Oct 3;12(10):2856.
29.JAMA Dermatol. 2018 Jun 1;154(6):728-730.
30.J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3426-33.
31.Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan;25(1):94-99.
專家簡介
曹星玉 教授
北京陸道培醫(yī)院
醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，移植科醫(yī)生
北京陸道培醫(yī)院，河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任（副院長級）
北京醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員會委員
北京癌癥防治學(xué)會造血干細(xì)胞移植專業(yè)委員會委員
河北省實驗血液學(xué)會第一屆造血干細(xì)胞應(yīng)用專業(yè)委員會常務(wù)委員
中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化委員會青年委員
京公網(wǎng)安備 11030102011255號
京ICP備17072288號-1
